腸道微生物可使動(dòng)物腸道內(nèi)稀有免疫細(xì)胞的產(chǎn)生受到約束閱讀次數(shù) [8313] 發(fā)布時(shí)間 :2017-07-28

Gut Microbes keep rare immune cell in line

腸道微生物可使動(dòng)物腸道內(nèi)稀有免疫細(xì)胞的產(chǎn)生受到約束

來(lái)源：Science, Immunology, 335.  News & Analysis, 23 March 2012.

作者：Mitch Leslie

翻譯：黃東彥；校對(duì)：胡文鋒

      一個(gè)使各地母親都擔(dān)憂的說(shuō)法正在吸引人們的注意，這個(gè)傳言認(rèn)為，暴露在微生物中對(duì)我們是有益的，可以激活我們的免疫系統(tǒng)和避免過(guò)敏反應(yīng)，如哮喘、自身免疫疾病等，從而對(duì)我們產(chǎn)生好處?，F(xiàn)在，關(guān)于這個(gè)具有爭(zhēng)議性的衛(wèi)生學(xué)假設(shè)概念的一項(xiàng)新的研究提出，微生物會(huì)從一個(gè)意料之外的途徑產(chǎn)生有益作用。研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的典型腸道細(xì)菌可控制一種稀有的免疫細(xì)胞，從而減少哮喘和嚙齒類動(dòng)物的結(jié)腸炎。

      科學(xué)家們圍繞這個(gè)衛(wèi)生學(xué)假設(shè)展開(kāi)了漫長(zhǎng)的討論，并完成了新的研究工作，工作結(jié)果在本周的Science上在線報(bào)道了(http://scim.ag/Olszak)，并獲得最高點(diǎn)擊率。“這是我這么長(zhǎng)時(shí)間在這個(gè)領(lǐng)域看到過(guò)的最嚴(yán)謹(jǐn)和最機(jī)械論的研究之一”Pasadena市加利福尼亞技術(shù)中心的微生物學(xué)家Sarkis Mazmanian說(shuō)。“針對(duì)我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)十年而未知機(jī)理的現(xiàn)象，這篇論文的作者建立了免疫方面的理論支持”加利福利亞州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臨床免疫學(xué)家Everett Meyer說(shuō)。

      這個(gè)二十多年前就提出的衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)斷定現(xiàn)代社會(huì)的抗微生物之戰(zhàn)的負(fù)面效應(yīng)。這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為，為了機(jī)體正常運(yùn)作，在我們年輕的時(shí)候免疫系統(tǒng)就需要接受微生物刺激。如果沒(méi)有這些早期的相互刺激作用，我們的免疫細(xì)胞在中晚年將會(huì)變得更易激發(fā)炎癥和產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，如過(guò)敏、哮喘、腸胃道發(fā)炎疾病和多重組織硬化等。另外這個(gè)假說(shuō)還解釋了為什么在農(nóng)場(chǎng)長(zhǎng)大的孩子患上哮喘和過(guò)敏的概率較低：他們大概比城里的孩子接觸細(xì)菌的濃度更高或種類更多。“一個(gè)普遍的共識(shí)認(rèn)為，微生物暴露可以保護(hù)人體，避免不同的過(guò)敏和自身免疫疾病的發(fā)展”，圣地亞哥的加利福利亞州立大學(xué)的兒科免疫學(xué)家Anthony Honner如是說(shuō)。

      棘手的問(wèn)題是微生物是怎么樣提供保護(hù)作用的呢，至今未解。缺乏正常微生物伴生菌群和致病菌的小鼠為Boston Brigham女子醫(yī)院黏膜免疫學(xué)家Richard Blumberg及其同事提供一個(gè)揭開(kāi)謎底的機(jī)會(huì)。這些所謂的無(wú)菌小鼠一生都住在無(wú)菌的鼠籠里，進(jìn)食無(wú)菌的食物，因此他們無(wú)法獲得正常嚙齒類動(dòng)物的腸道共生菌群。研究人員發(fā)現(xiàn)，與腸道內(nèi)已經(jīng)定植了大量菌群的同類相比，無(wú)菌小鼠對(duì)結(jié)腸炎（一種腸道發(fā)炎疾病）和哮喘的易感性更高。在無(wú)菌小鼠的肺和腸道里發(fā)現(xiàn)“不變的自然殺手T細(xì)胞”（iNKT）的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平。這些免疫細(xì)胞會(huì)在監(jiān)測(cè)到特定的微生物或自身合成的特殊分子（也稱為抗原）后觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

      這個(gè)新研究提出，這些細(xì)胞對(duì)結(jié)腸炎和哮喘的環(huán)境起到至關(guān)重要的作用。Blumberg和同事們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)基因改造的缺乏iNKT細(xì)胞的小鼠即使在無(wú)菌環(huán)境中長(zhǎng)大，也不會(huì)輕易產(chǎn)生結(jié)腸炎。此外，Blumberg的團(tuán)隊(duì)用阻斷細(xì)胞監(jiān)測(cè)抗原的抗體處理這些含iNKT細(xì)胞的嚙齒類動(dòng)物，也能大幅度防止結(jié)腸炎在無(wú)菌小鼠中的發(fā)生。

      將無(wú)菌小鼠轉(zhuǎn)移到常規(guī)有菌小鼠的鼠籠進(jìn)行試驗(yàn)，研究人員證明了早期的微生物暴露影響iNKT細(xì)胞分布的重要性。轉(zhuǎn)移的無(wú)菌小鼠快速的獲得了有菌小鼠的腸道細(xì)菌。成年的無(wú)菌小鼠即使轉(zhuǎn)移后結(jié)腸內(nèi)的iNKT細(xì)胞數(shù)量也沒(méi)有減少。然而，當(dāng)研究人員轉(zhuǎn)移的是已經(jīng)懷孕的無(wú)菌小鼠，確保他們的后代在出生后可以沉浸于常規(guī)細(xì)菌中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新生小鼠在出生到長(zhǎng)大后結(jié)腸內(nèi)iNKT細(xì)胞的數(shù)量很低。“從這個(gè)研究可以明確的是，iNKT細(xì)胞是監(jiān)測(cè)腸道細(xì)菌菌群的感應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)會(huì)對(duì)菌群作出反應(yīng)”Blumberg說(shuō)。

      研究員們一般認(rèn)為腸道細(xì)菌的存在會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量的增加，Honer說(shuō)，但實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果是相反的。“這是一個(gè)振奮人心的發(fā)現(xiàn)，它同免疫系統(tǒng)發(fā)育與微生物暴露之間關(guān)系的常規(guī)認(rèn)識(shí)背道而馳。”這個(gè)關(guān)系背后的機(jī)理可能與一種叫CXCL16的免疫信號(hào)有關(guān)。Blumberg及其同事表明腸道細(xì)菌的缺乏會(huì)觸發(fā)CXCL16的大量合成，從而可能刺激iNKT細(xì)胞的聚集。

     “世間是沒(méi)有無(wú)菌人類的”，加利福尼亞州的過(guò)敏與免疫La Jolla研究所的免疫學(xué)家Mitchell Kronenberg說(shuō)，“因?yàn)槲覀內(nèi)w人類都帶有腸道微生物，這個(gè)研究的下一步是分辨出哪一種腸道定植菌對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有益作用。”Kronenberg還說(shuō)憑借今天強(qiáng)大的DNA測(cè)序技術(shù)，我們還可以鑒定出一些難以檢測(cè)到的微生物。Blumberg補(bǔ)充說(shuō)，他和他的同事正準(zhǔn)備嘗試鑒定出提供保護(hù)作用的特種微生物。

     “盡管這個(gè)結(jié)果未能立刻幫助患有哮喘的人更容易呼吸，但它指引研究人員向一個(gè)新的治療方法展開(kāi)研究” Mazmanian說(shuō)，“炎癥反應(yīng)與太多的細(xì)胞和信號(hào)分子有關(guān)，以至于很難確定應(yīng)該阻斷哪個(gè)代謝途徑，但通過(guò)揭示一種細(xì)胞會(huì)引起炎癥狀況，就可為研究員提供一個(gè)點(diǎn)去鎖定阻斷目標(biāo)。”

      另外，研究人員說(shuō)這個(gè)發(fā)現(xiàn)提供了更深入的證據(jù)去證明太干凈有時(shí)會(huì)導(dǎo)致疾病，盡管我們的媽媽曾經(jīng)告訴我們要保持干凈。“這是又一個(gè)例子闡明微生物暴露為什么對(duì)我們的免疫系統(tǒng)是如此重要”Horner說(shuō)。

      編者注：由以上發(fā)現(xiàn)我們可以推測(cè)，及早給新生仔豬或其他動(dòng)物接觸有益的微生物，特別是腸道微生物，將有助于腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育并提高仔豬對(duì)病癥的抵抗能力。盡管還不清楚哪些腸道微生物對(duì)腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育的促進(jìn)作用最大，但我們估計(jì)乳酸菌、雙歧菌以及丁酸梭菌等應(yīng)該有這些作用。

參考文獻(xiàn)：

Olszak T., An D., Zeissig S., Pinilla Vera M., Richter J., Franke A., Glickman J.N.,Siebert R., Baron R.M., Kasper D.L., Blumberg R.S.  Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science DOI: 10.1126/science. 1219328.